导读

静息态功能磁共振成像技术似乎对人脑的大规模组织产生了不同的见解。大脑的大规模组织可以分为两大类：功能连接结构的零滞后表征和行波或传播结构的时滞表征。本研究试图以三种低频时空模式的形式整合这两个类别中观察到的现象，这些低频时空模式由驻波和行波动力学组成。结果表明，功能连接梯度、任务正向/任务负向的反相关模式、全局信号、时滞传播模式、准周期模式和功能连接组网络结构，是这三种时空模式的特点。这些模式说明了作为功能连接分析基础的大部分全局空间结构，并整合了此前认为不同的静息态功能MRI中的现象。

前言

自90年代发现自发性低频血氧水平依赖(BOLD)波动以来，越来越复杂的分析技术被用于了解这些脑信号的空间和时间结构。这些信号的一个显著特征是它们的组织形成了跨越认知、感知和行动功能系统的全局模式。研究者区分了这种全局结构的两个特征：大脑区域之间的零滞后同步和时滞同步。零滞后同步定义为两个时间过程之间的瞬时统计相关性或两个无滞后的BOLD信号之间的相关性。零滞后分析方法已经确定了几种跨越功能网络的全局模式，这些模式的主要研究兴趣为：全局信号、任务正向/任务负向模式和主功能连接(FC)梯度。

时滞同步定义为两个时间过程之间的统计依赖性，其中一个时间过程在时间上有所延迟。目前已经发现了两种具有相干时滞结构的显著全局模式。跨越大脑皮层和皮层下区域(约 0-2s)的短期自发全局传播BOLD波动被称为滞后投影。这种传播模式根据任务需求和感官输入的实验操作而有所不同，这表明这种结构中至少有一些与血流动力学延迟是不耦合的。较长时间尺度(约20s)的伪周期性时空模式，称为“准周期性模式”(QPP)，涉及到任务正向网络(TP)和默认模式网络(DMN)之间BOLD振幅的变化。TP和DMN区域之间BOLD振幅的变化以两个网络之间BOLD活动的大规模传播为标志。

这些表征可能具有潜在的统一性，但迄今为止仍被忽视了。假设绝大多数广泛使用的内在功能大脑组织的零滞后和时滞表征都捕获了少数时空模式的不同方面，这些时空模式同时表现出零滞后和时滞结构。具体假设是：(1)零滞后和时滞同步的全局模式描述了相同潜在时空模式的不同方面；(2)有一组时空模式可以解释大量文献中描述自发的BOLD信号波动。有三个证据支持第一种假设。首先，时滞表征具有精确映射到主FC梯度空间权重的空间分布。其次，皮层全局信号空间地形不是完全由零滞后空间结构构成，而是具有时滞结构。第三，从自发的BOLD波动中去除时滞同步模式(例如QPP)会显著改变FC网络表征中的零滞后同步模式。这些发现表明，可能存在一个整合零滞后和时滞表征的全局BOLD活动的共同模式。

为了建立关于零滞后和时滞同步模式之间关系的直观认识，研究者使用了“驻波”和“行波”的概念。驻波是指在空间上没有时滞统计依赖性的平稳振荡。行波是指在空间场中具有非零时滞统计依赖性的振荡。全局BOLD时空模式由驻波和行波空间结构混合组成。零滞后分析捕捉这些模式的驻波结构，而时滞分析捕捉这些模式的行波结构。为了在单个潜在表征中捕捉这些模式，本研究使用一种流行降维技术的复值扩展：复主成分分析(CPCA)。

为了验证第二个假设，研究者对大量静息态fMRI文献的观察结果显示，不同分析方法的全局BOLD活动模式非常相似，包括FC梯度、共激活模式(CAP)、独立成分分析(ICA)以及基于种子点的相关性分析。此外，将零滞后和时滞分析的系统调查与来自CPCA的一组时空模式进行了比较。

方法

静息态fMRI预处理

本研究使用了来自HCP S1200中的静息态fMRI扫描数据。参与者为健康年轻人(年龄22-37岁)。使用Connectome Workbench 1.4.2版中的基于表面的平滑算法，对静息态fMRI扫描进行空间平滑，半高内核全宽为5 mm。然后使用巴特沃斯带通零相位滤波器(0.01-0.1Hz)将每个顶点的静息态fMRI信号进行滤波。将静息态fMRI扫描重采样至FreeSurfer的fs4平均空间。这一步将左右皮层的顶点总数降采样到4800个顶点。

CPCA

为了提取行波模式，将PCA应用于对原始BOLD信号进行希尔伯特变换得到的复杂BOLD信号，并将此分析称为CPCA。CPCA通过希尔伯特变换后的BOLD信号之间的复相关来表征BOLD信号之间的时滞关系。CPCA是通过Facebook (https://github.com/facebookarchive/fbpca)开发的快速随机奇异值分解(SVD)算法来实现的。

零滞后FC分析

按照fMRI文献的标准术语，将BOLD内部波动之间的零滞后同步称为功能连接(FC)。大脑皮层区域之间的FC组织成全局的、皮层范围的模式，称为“FC拓扑图”。所有分析尽可能与先前的研究保持一致。对于其中的一些分析，将有和没有全局信号的回归结果进行比较。全局信号回归是通过对所有皮层时间序列的全局平均时间序列（所有皮层顶点的均值）进行回归来执行的。然后将每个回归的残差时间序列用于后续分析。所有分析均使用自定义Python脚本进行，分析脚本可在以下网址公开获取https://github.com/tsb46/BOLD_WAVES。本研究执行的零滞后FC分析包括：PCA；PC的正交旋转(https://github.com/nicrie/xmca)；LEs(谱嵌入；https://scikit-learn.org/stable/modules/generated/sklearn.manifold.SpectralEmbedding.html)；时空ICA(https://scikit-learn.org/stable/modules/generated/sklearn.decomposition.FastICA.html)；基于种子点的相关性分析；CAP分析；HMM(https://github.com/hmmlearn/hmmlearn)；模块化分析(https://github.com/aestrivex/bctpy)。

结果

驻波和行波模拟

本研究假设皮层BOLD信号中驻波和行波解释了零滞后和时滞分析输出之间的空间相似性。为了验证这一点，首先对不同程度的行波和驻波时空模式进行了模拟研究。驻波和行波模拟由二维网格上高斯曲线的往复正弦振荡组成（图1）。这种方法使我们能够通过调整高斯曲线峰值位置之间的距离，系统地改变每次振荡中行波特性的程度。将零滞后降维技术应用于该模拟振荡的时间序列。

图1.驻波和行波振荡的模拟分析。

将零滞后降维分析应用于纯驻波有效地捕获了一个潜在因素中的振荡(图1a零峰值距离)。使用Catell碎石检验，确定了潜在成分的连续提取在解释方差中表现出扁平化的点，作为要提取的成分的最佳数量。在高斯曲线峰值位置之间的非零距离处，零滞后分析将非同步运动分为两个成分。相关矩阵的第二特征值随着距离的增加而增加，表明存在两个潜在成分。这两个成分的空间模式在很大程度上是一致的。然而，空间权重稀疏的方法将行进运动分离成孤立的高斯曲线，而非稀疏方法提取的是单独相位或整体振荡的‘快照’。通过希尔伯特变换将网格的实时过程扩展为复信号，从而将降维技术扩展到复值域。为了证明复值降维方法在提取行波振荡中的实用性，研究者将CPCA应用于相同的行波运动数据模拟。

对于纯行波运动，复值相关矩阵的碎石图显示只有第一个特征值不为零，表明存在单个潜在因子(图1a)。第一个复主成分(PC)的网格幅值反映了两条高斯曲线的空间分布，表明两条高斯曲线的相干波动被单个潜在成分捕获。值得注意的是，第一个成分的相位滞后值精确地反映了高斯曲线的往复运动。

从零滞后方法倾向于将行进高斯波拆分成单独的潜在成分的观察结果来看，研究者使用第一个特征向量的解释方差百分比作为质量度量。解释方差越大，零滞后方法越有效地捕获单个潜在成分中的行波运动。研究者发现行波指数的值超过0.2到较大的值时，被解释方差呈线性下降(图1b)。总体而言，对于中等值的行波指数(＜0.5)，第一特征向量的解释方差大于80%。这表明零滞后方法有效地捕获了具有中等行波特性的时空模式的大部分方差。

三种突出的时空模式

为了了解经验自发BOLD波动下的驻波和行波成分，将CPCA应用于静息态fMRI扫描(HCP Young Adult S1200)的随机样本(n=50)。将基于表面的皮层时间序列降采样至大约5000个顶点。为了选择要提取的CPCA成分的数量，研究者在模拟过程中使用了Catell碎石检验(图1a)。三个主要的复PC代表了复值皮层BOLD时间序列变化的前三个维度。与每个复PC相关的是相位延迟图，反映了皮层顶点之间的时间延迟。为了检查每个复PC的时间进程，从每个成分在其周期的多个等间隔相位上对重建的BOLD时间序列进行采样(n时间点=30)。

第一个成分（模式一），解释了内在BOLD时间序列中21.4%的方差，是第二个(6.8%)或第三个(5.7%)成分解释方差的三倍多。第一个成分的行波指数为0.25，具有很大程度的驻波时空模式，也有一些行波特性。动力学可以分为两个阶段。在第一阶段，感觉运动皮层(SM)、顶上小叶(SP)、外侧视觉皮层(LV)和颞上回(ST)的负BOLD振幅最强(图2a)。将这些大脑区域称为躯体运动视觉(SMLV)复合体，它还包括感觉运动皮层之外的一些区域(例如，SP和ST)。第二阶段表现出SMLV中的强负BOLD振幅向皮层区域传播，该区域主要与额顶网络(FPN)重叠，但也与DMN和V1重叠。在整个负BOLD振幅的时空序列之后，是一个具有相同动力学的正BOLD振幅的时空序列。

图2.三种时空模式的形式和特性。

第二个成分（模式二）在前三个成分中是最稳定的，行波指数为0.14。整体时空模式可以描述为SMLV区域和DMN之间的反相关振荡。目视检查会发现，在反相关振荡的峰值振幅之间存在从SM区域传播到运动前皮层(前向)和SP(后向)的小行波模式。第三个成分（模式三）与第一个成分相似，行波指数为0.27。动力学可以分为两个阶段。第一阶段，在SM、ST和LV中观察到强负振幅，在DMN中观察到弱负振幅；在顶下小叶(IP)、颞下回(IT)、前运动皮层、背外侧前额叶皮层(DLPFC)和V1中观察到强正振幅。第二阶段以从IP和前运动皮层向SM皮层，以及IT向LV皮层的传播为标志。

FC拓扑反映了三种时空模式

为了比较FC的空间相似性，使用每个拓扑图的皮层顶点权值之间的空间相关性。为了总结FC拓扑的相似性，将每个拓扑图与由PCA计算的前三个PC地形图进行比较。与CPCA的第一个复PC类似，第一个PC解释了BOLD时间序列中20.4%的方差，是第二个(6.8%)或第三个(6.1%)PC解释方差的三倍多。每个FC拓扑与前三个PC中的一个或多个(r ＞0.6)表现出较强的相似性(图3a)。使用自旋置换检验(n样本 =1000)计算各FC拓扑与其最强相关PC之间的空间相关性。所有相关对均具有统计学意义(P=0.001)。此外，可以在多个PC上观察到FC拓扑结构之间的强烈相似性。总体而言，本研究结果显示，不同方法的FC拓扑结构具有相当大的一致性。

图3.FC拓扑的形式和特性。

与先前观察到的静息态现象的比较

本研究的另一个目的是了解这三种时空模式与先前观察到的内在BOLD信号现象之间的关系。滞后投影和QPP分别对应于较短（~2秒）和较长（~20秒）时间尺度的时滞现象。滞后投影是根据BOLD时间进程之间的平均成对时滞计算的，代表了大脑BOLD振幅峰值的平均时间顺序。由CPCA使用的复相关矩阵的成对相位延迟的均值来计算类似的时滞表征。滞后投影与CPCA导出的滞后投影之间的空间相关性较高(r=0.83），并且都表现出相同的传播方向(图4)。有趣的是，两种平均延迟结构都与模式一的相位延迟图表现出强烈的空间相似性。这表明BOLD自发波动的平均延迟结构在很大程度上是由第一个时空模式驱动的。

图4.平均延迟结构和模式一之间具有相似的传播模式。

模式二的时间动态很大程度上表现为SMLV和DMN之间的反相关模式。这类似于Fox等人(2005)和Fransson(2005)最初观察到的任务正向/任务负向的反相关模式。本研究使用左右楔前叶(一个关键的DMN节点)的种子时间进程创建全脑顶点相关图来重现这些结果。正如预期的那样，在SMLV和DMN之间观察到一种反相关模式(图5)。此外，楔前叶种子全脑相关空间图精确对应于模式二峰值振幅处的BOLD活动模式。这表明任务正向与任务负向模式源于模式二所代表的SMLV和DMN之间的反相关动态。

图5.任务正向/任务负向模式、主FC梯度和模式二描述了相同的时空模式。

基于网络的FC表征

FC分析的网络或基于图形的方法对BOLD时间进程之间的成对关系结构进行建模。本研究考察了BOLD时间进程之间的成对关系结构在多大程度上源于三种时空模式的动态变化。通过计算所有皮层BOLD时间进程对之间的相关性来构建FC矩阵(图6)。将该矩阵与从三个时空模式中重建的FC矩阵进行了比较。通过计算每个矩阵的下三角形之间的相关系数来估计两个FC矩阵之间的相似性。尽管重构的FC矩阵中具有较大的平均相关性，但原始FC矩阵是强相关的(r=0.77)。

图6.用三种时空模式解释FC的网络结构。

结论

本研究对自发BOLD活动中突出的全局时空模式进行了精简分类，以便更好地了解人类大脑的功能结构。使用复主成分分析(CPCA)，确定了三种主要由驻波和一些行波特性组成的时空模式。这些模式涵盖了所有FC分析基础的大部分大规模结构，因此影响了从功能网络到图形的解释方式。随着大脑作为一个复杂系统的研究进展，这三种时空模式在更好地约束大脑活动的生成模型、预测对外部刺激响应的可变性、有针对性地调节大脑活动以达到特定状态，以及理解大脑整体状态和神经元回路中局部活动之间的相互作用方面具有潜在的应用价值。对三种时空模式的大脑活动的简明描述，有助于更好地将基础神经科学研究与人类行为联系起来。

原文：A parsimonious description of global functional brain organization in three spatiotemporal patterns.

https://doi.org/10.1038/s41593-022-01118-1

预处理和分析代码：

https://github.com/tsb46/BOLD_WAVES

人类连接组计划(HCP)的数据：

http://www.humanconnectomeproject.org/data/

小伙伴们点个“在看”，加

(星标)关注茗创科技，将第一时间收到精彩内容推送哦～